Tak zwana 3. dawka szczepionki przeciw COVID-19 z 95% skutecznością

Najnowsze badania wskazują, że podanie tzw. dawki przypominającej daje 95% ochronę przed zachorowaniem na COVID-19.

Kluczowe badania kliniczne III fazy szczepionek z matrycowym RNA (mRNA), jedne z największych, jakie kiedykolwiek przeprowadzono, doprowadziły do ​​znaczącego odkrycia – 3 dawka daje około 95% skuteczności w zapobieganiu objawowemu COVID-19 już po 2 tygodniach od podania dawki przypominającej.

Szczepionki wektorowe z adenowirusem wykazywały słabszą ochronę przed zakażeniem koronawirusem zespołu ostrej ostrej niewydolności oddechowej (SARS-CoV-2), ale osiągnęły ≻90% ochronę przed ciężką chorobą. Żadna szczepionka nie chroni przed wszystkimi infekcjami, a bardzo niewiele osiąga tak wysoki poziom ochrony, po szczepieniu przeciw COVID-19. W pierwszych miesiącach po rozpoczęciu szczepień na dużą skalę, około stycznia 2021 roku, zakażenia osób zaszczepionych były rzadkie i stanowiły ≺1% przypadków COVID-19, a tylko około 0,1% skutkowało hospitalizacją lub zgonem.

Jednak od 5 do 6 miesięcy po rozpoczęciu szczepień ten wzorzec uległ zmianie. Jeszcze przed wprowadzeniem szczepionki oczekiwano, że do zachowania skuteczności konieczna będzie trzecia dawka przypominająca, ale kiedy będzie potrzebna, nie było wiadomo.

Warianty SARS-CoV-2 z licznymi mutacjami uciekającymi przed odpornością i wzmacniającymi infekcyjność (szczególnie w białku kolczastym, które ułatwia infekcję ludzkich komórek) prawdopodobnie powstają po przewlekłym zakażeniu. Niektóre, takie jak wariant Alpha, wykazywały zwiększoną zakaźność i przenośność, podczas gdy inne warianty, takie jak Beta, były mniej wrażliwe na neutralizację przez przeciwciała wywołane szczepionką i infekcją. Ponieważ Delta stała się powszechna w Izraelu, Wielkiej Brytanii, Katarze i Stanach Zjednoczonych, pojawiło się wiele doniesień o znacznym wzroście przełomowych infekcji po szczepieniu z użyciem mRNA i adenowirusa. Izraelskie Ministerstwo Zdrowia podało skuteczność szczepionki na poziomie 40% przeciwko objawowym infekcjom 4 do 6 miesięcy po podaniu drugiej dawki, co stanowi znaczny spadek (patrz wykres). Chociaż początkowo nie było jasne, czy wynikało to z osłabienia odporności z biegiem czasu, czy z bardziej zakaźnego wariantu Delta, stało się jasne, że sam czas był kluczowym czynnikiem, w utracie skuteczności obserwowanej u uczestników wstępnych badań klinicznych. Obniżenie odporności nastąpiło w różnym stopniu po wszystkich dotychczas zbadanych szczepionkach, a utrata ochrony była prawdopodobnie wzmocniona przez zwiększoną częstość występowania Delta.

Wariant Delta zawiera mutacje w białku wypustek, które są rozbieżne z trzema wcześniejszymi wariantami będącymi przedmiotem zainteresowania, Alpha (B.1.1.7), Beta (B.1.351) i Gamma (P.1). SARS-CoV-2 to wirus otoczkowy, pobierający dwuwarstwę lipidową z zakażonych komórek. Zainfekowana komórka wytwarza wirusowe białko wypustek po translacji z wirusowej matrycy RNA, a wypustka jest osadzona w dwuwarstwie lipidowej otaczającej rdzeń wirusa. Białko kolczaste ma dwa główne regiony, S1 i S2. Podczas transportu kolca do błony komórkowej jest on cięty przez komórkowe proteazy furyny w miejscu cięcia furyny (FCS) pomiędzy regionami S1 i S2. Dwa odcięte kawałki łączą się następnie ze sobą, tworząc na wpół dojrzały kolec na powierzchni komórki. Aby uzyskać optymalną infekcję komórkową wytworzonych wirionów, S1S2 wymaga również przetwarzania w miejscu S2′ sąsiadującym z FCS; to przetwarzanie jest przeprowadzane przez transbłonową proteazę serynową 2 (TMPRSS2) w błonie plazmatycznej. Spike jest wtedy w stanie wchodzić w interakcje z receptorem komórki gospodarza, enzymem konwertującym angiotensynę 2 (ACE2), poprzez domenę wiążącą receptor (RBD) (w S1), aby prowadzić wydajną fuzję błony wirusowej z błoną komórki gospodarza w celu wejścia do wirusa.

Jedna mutacja, P681R (Pro681 → Arg), znajduje się w FCS i jest specyficzna dla Delty. Mutacja związana jest ze zwiększonym rozszczepieniem kolca na fragmenty S1 i S2. Rola P681R może być związana z innymi mutacjami kolców — na przykład w domenie N-końcowej (NTD) S1, gdzie Delta zawiera delecję aminokwasów 157–158 — jak również z mutacjami T19R, G142D i R156G. Te mutacje NTD prowadzą do znacznej rearanżacji NTD, która może mieć allosteryczny wpływ na RBD i/lub promować wiązanie z dodatkowymi receptorami komórkowymi w celu zwiększenia zakaźności. Mutacje kolców, które zwiększają zakaźność, mogą umożliwić wirusowi szybkie przyłączanie się i infekowanie nabłonkowych komórek oddechowych, unikając stosunkowo rzadkich przeciwciał neutralizujących w błonie śluzowej. Co więcej, białko kolczaste Delta może osiągnąć fuzję błonową znacznie skuteczniej niż inne warianty. Ta zdolność do fuzji komórek w celu wygenerowania syncitii (komórek wielojądrowych) może umożliwić wirusowi rozprzestrzenianie się z jednej komórki do drugiej bez konieczności opuszczania komórki, unikając ekspozycji na przeciwciała neutralizujące.

Delta wykazała również umiarkowane unikanie przeciwciał neutralizujących, co wydaje się być częściowo związane z mutacją L452R RBD z mniej wyraźnym udziałem T478R w RBD. Wykazano również, że mutacje w Delta NTD zmniejszają rozpoznawanie przez przeciwciała neutralizujące specyficzne dla NTD. Razem unikanie odporności i zwiększona replikacja prawdopodobnie stanowią podstawę zdolności Delty do powodowania reinfekcji i przełomu w szczepionkach.

Dwa niezależne raporty potwierdziły, że duże ilości wirusowego RNA (Ct ≺25) występują w bezobjawowych infekcjach przełomu Delta i że osoby te mogą przenosić SARS-CoV-2 na inne. Należy jednak dokonać rozróżnienia między wirusem zakaźnym a wartością Ct, a związek między tymi dwoma u osób zaszczepionych i nieszczepionych wymaga dalszej oceny. Ogólnie rzecz biorąc, przenoszenie od osób zaszczepionych jest zwiększone przez wariant Delta w porównaniu z poprzednimi szczepami, w zależności od ustawienia i czasu, jaki upłynął od pierwszego szczepienia.

Czas wydaje się być kluczowym czynnikiem zmniejszania skuteczności po szczepieniu, jak wykazano w badaniu 3,4 miliona członków organizacji opieki zdrowotnej Kaiser Permanente, którzy znaleźli podobny wzór spadku odporności na wiele wariantów od 2 miesięcy po drugiej dawce. Chociaż wiele badań potwierdziło zmniejszenie stężenia przeciwciał neutralizujących w surowicy od 4 do 6 tygodni po szczepieniu, obraz odpowiedzi limfocytów T CD4+ i CD8+ jest mniej wyraźny, przy czym badania wykazują niewielkie zmiany zgodne z rozwojem pamięci układu odpornościowego.Kliniczny zanik odporności po pierwszych 2 miesiącach jest szczególnie zauważalny u osób w wieku powyżej 60 lat, u których wzrosła podatność zarówno na infekcje objawowe, jak i hospitalizacje, co po raz pierwszy zauważono w Izraelu, a następnie potwierdzono w wielu amerykańskich Ośrodkach Kontroli i Prewencji Chorób ( CDC). Oczekuje się, że przeciwciała krążące i neutralizujące tkanki zanikną w ciągu kilku miesięcy pomimo utrzymywania się w krążeniu określonych populacji komórek B pamięci. Uważa się, że komórki T, normalnie mobilizowane w odpowiedzi na infekcję, chronią osoby przed poważną chorobą. To, że hospitalizacje były coraz częściej odnotowywane u osób w podeszłym wieku z przełomowymi infekcjami, jest zgodne z gorszą odpowiedzią limfocytów B i T na szczepienie u osób starszych, jak wykazano w badaniu dotyczącym odpowiedzi na szczepionkę mRNA firmy Pfizer/BioNTech. Potrzebne są dalsze badania badające trajektorię odpowiedzi komórkowych wywołanych szczepionką w czasie i w zależności od wieku.

Chociaż w badaniach klinicznych szczepionek mRNA zastosowano krótki odstęp czasowy między dwiema dawkami, od 3 do 4 tygodni w przypadku Pfizer/BioNTech i Moderna, niedobór szczepionek w wielu krajach doprowadził do przyjęcia odstępu od 8 do 16 tygodni. Szkocja i Kanada wykazały, że przedłużone odstępy między szczepionkami zawierającymi mRNA doprowadziły do ​​≻80% skuteczności przeciwko objawowym zakażeniom w ciągu pierwszych kilku tygodni po szczepieniu. Co więcej, największy spadek skuteczności szczepionki (zanim wariant Delta stał się dominujący) zaobserwowano przy 3- do 4-tygodniowych odstępach między dawkami, tak jak w Izraelu, Stanach Zjednoczonych i Katarze. Bezpośrednie porównanie krótkich i długich odstępów między dawkami szczepionki Pfizer/BioNTech wykazało, że 16-tygodniowe odstępy między dawkami skutkowały optymalną humoralną odpowiedzią immunologiczną. Podanie dwóch dawek szczepionki mRNA, rozmieszczonych blisko siebie od 3 do 4 tygodni, mogło działać jako pierwotna immunizacja – maksymalnie indukując przeciwciała neutralizujące, ale osłabiając trwałą odporność. Kompromis ten może przybrać formę zanikania zarówno odporności humoralnej, jak i komórkowej u osób wysokiego ryzyka, takich jak osoby starsze lub z obniżoną odpornością, już 2 miesiące po podaniu drugiej dawki.

Badania immunologiczne odpowiedzi na dawki przypominające, podane 6 miesięcy po ostatniej dawce szczepionki, jednolicie wykazały indukcję bardzo dużych ilości przeciwciał neutralizujących, co koreluje z ochroną przed infekcją przebijającą. W Izraelu, gdzie ponad 1,1 miliona osób w wieku powyżej 60 lat otrzymało dawkę przypominającą szczepionki mRNA 6 miesięcy po drugiej dawce, osiągnięto przywrócenie ponad 90% skuteczności przeciwko ciężkiemu COVID-19. Przywrócenie skuteczności szczepionki przeciwko hospitalizacjom i zgonom za pomocą dawki przypominającej zostało następnie wykazane u osób dorosłych w wieku 40 lat i starszych.

Duże, randomizowane, kontrolowane badanie przypominające Pfizer/BioNTech wykazało 95% skuteczność, z redukcją objawów infekcji u wszystkich dorosłych w wieku 18 lat i starszych. Brakuje danych dla innych szczepionek i trwałości tego efektu. Przy ciągłym krążeniu wirusa w miarę upływu czasu, prawdopodobne jest dalsze wykazanie zwiększonej skuteczności dawki przypominającej, oprócz zmniejszonego przenoszenia i mniejszej liczby przypadków Long Covid (co prawdopodobnie może wystąpić po zakażeniu przełomem szczepionkowym).

Wysokie wskaźniki przenoszenia obserwowane w Ameryce Północnej i Europie, gdzie pokrycie szczepionką jest największe, zapowiada wybór wariantów SARS-CoV-2, które mogą przezwyciężyć część ochrony przed ciężką chorobą. Warianty te prawdopodobnie pojawią się podczas przewlekłych infekcji u osób z nieoptymalną odpowiedzią na szczepienia, takich jak osoby z obniżoną odpornością lub w przypadku zaniku szczepień. Nowe warianty mogą ewoluować z Delta lub mogą być radykalnie różne, a nawet mogą być rekombinantami wariantów z powodu mieszanych infekcji u poszczególnych gospodarzy. Niedawna identyfikacja B.1.1.529 (Omicron) z wieloma mutacjami kolców w południowej Afryce przypomina o ciągłym zagrożeniu stwarzanym przez SARS-CoV-2. Ciągłe przenoszenie w populacjach silnie zaszczepionych podkreśla potrzebę rozszerzenia szczepień w różnych grupach wiekowych przy jednoczesnym utrzymaniu interwencji niefarmakologicznych, takich jak noszenie masek. Należy również zbadać donosowe preparaty szczepionkowe jako sposób zapobiegania przełomowemu zakażeniu, opracowanie szczepionek przeciwko sarbekowirusom oraz zbadanie potencjału leków przeciwwirusowych w celu ograniczenia przenoszenia.

źródło: Science